開在肚皮上的“玫瑰花”:聚焦罕見病PMP群體的遭遇

吳小飛2019-11-18 19:47

(PMP患者林清的診療記錄,他說這還不到總體記錄的1/5  攝影 吳小飛)

經濟觀察網 記者 吳小飛 “像不像開在肚皮上的玫瑰花?”11月3日,PMP患者林清指著自己腹部上做過手術的傷口笑著問。

(2019中國罕見病大會徽章 攝影 吳小飛)

(2019中國罕見病大會徽章 攝影 吳小飛)

隨著接觸采訪的PMP患者越來越多,記者發現,不止是林清,幾乎每個PMP患者都有類似的手術傷口,而他們的求醫確診經歷也大都同樣曲折:易誤診,高復發……

日常不以為意的胃腸道不適,小微的闌尾或者卵巢腫瘤手術等,如果沒有被準確識別,很可能是一種極其罕見的慢性癌癥——腹膜假黏液瘤(pseudomyxoma peritonei,下稱PMP)。

英國著名女演員奧黛麗·赫本(Audrey Hepburn),就因罹患PMP,在1993年1月與世長辭。這種疾病的發病率,目前全球范圍內只有百萬分之二左右,是名副其實的罕見病。

在中國罕見病領域,頗能表達他們這種無奈的一句話是“罕見病醫生比罕見病還罕見”。結構性專業醫生的缺失,科學宣教的不足,往往意味著罕見病被誤診、被誤判以及隨之的誤治。至患者病情惡化到普通醫生可明顯察覺的異常,往往為時已晚。

PMP還有自身的特殊性。該病目前尚未發現明確的病因或者誘因,沒有針對性的藥品、更沒有一勞永逸的根治方法。多數患者是在不斷的復發、不斷的手術中油盡燈枯。確診前的曲折、確診后的煎熬,都使得PMP患者從患病之日起,身心飽受蹂躪。

不管是少不更事的、還是歷經滄桑的,患者求生的欲望都是相似的,他們不僅自助,而且還互助。有人自學成“醫”、有人無償搭建醫患溝通平臺、有人不愿向“命運”低頭,咬牙堅持,當然也有人悄然離去……共同的心愿是,他們希望這個病被更多的人知曉和關注,希望更多的人參與PMP的研究、更希望有生之年能等來救命的藥。

曲折求醫路

今年49歲的王靜,在北京打工近30年了,老家在安徽六安。2013年,因為戶籍所限,王芳在老家陪兒子讀高中。當年夏季的一天晚上,王靜像往常一樣,出去和鄰居一起跳廣場舞,突然感到腹部隱隱陣痛,次日這種陣痛并未緩解反而持續加劇,再加之最近總是便意頻繁,她決定去醫院看看。

“我原來胃里時常有堵著的感覺,之前做過好幾次胃鏡,都說我是慢性胃炎,自己也沒太在意。”王靜告訴經濟觀察網記者。在醫生的建議下,王靜在六安市第一人民醫院先后掛了泌尿科、消化科以及婦科。

明顯的異常,是在婦科做B超時發現的。“醫生說我卵巢里有個良性的囊腫,那時候我的小肚子稍微有點鼓。”王靜說。當時她想去北京做囊腫切除手術,但和家人商量后,鑒于醫保報銷比例、兒子學習以及在地方醫院有熟人等因素,遂決定在當地動手術。

2013年11月1日,王靜選擇了有熟人相助的六安市第二人民醫院做卵巢切除手術。但開腹后,醫生明顯發現王靜的問題并不是普通的卵巢囊腫。“打開腹腔后醫生診斷為雙側卵巢粘液癌,不僅要切卵巢,還要切子宮、切盲腸。”王靜回憶道,手術時王靜的丈夫還在北京,沒有直系親屬能簽手術同意書,在身邊照顧她的同學哭著打電話找人。

被診斷為“癌癥”后,王靜心底生出了一種時日無多的絕望。“手術之后我就提前進入了老年狀態,什么奮斗啊、拼搏啊,都不要想了,只能等死。”術后王靜依然留在老家照顧兒子,也在努力維持生活的表面平靜,不過身體并沒有像她想象的那樣迅速垮掉。

2015年1月27日,在六安市第一人民醫院的一次術后復查中,王靜查出盆腔內亦有腫塊,這意味著腫瘤的術后復發。醫生建議她去北上廣的大醫院做手術。

謹慎考慮,王靜又在她的手術醫院、六安市第二人民醫院再次檢查,得到了同樣結果。“當時二院的醫生跟我說,這是他當30多年醫生第二次見到腹腔內滿是黏液的,但他不知道這到底是什么病。”

“手術復發就意味著日子不多了,我難道真的什么都不做,就等死嗎?!”2015年2月3日,離兒子高考還有百余日,王靜在“保命還是管孩子”之間猶豫了一下,最后決定去北京求醫。

在北京的求醫過程,并沒有王靜預想的那么順利。進京后,王靜在親友的幫助下先后跑過近10家醫院,包括中國人民解放軍第307醫院、中國醫學科學院腫瘤醫院、北京大學腫瘤醫院(下稱北腫)、北京協和醫院、北京航天中心醫院(下稱航天醫院)、中國人民解放軍總醫院(下稱301醫院)以及首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院(下稱世紀壇醫院)等。

“為了看一個專家門診,常常半夜就在醫院排隊,但是很多醫院一看我這個情況都不收,醫生就說沒幾個月了,讓我回家好吃好喝的。最后確診是在潘家園那個腫瘤醫院(中國醫學科學院腫瘤醫院),但是這家也不收,醫生說我的肚子就像一個糊滿了粘稠白漿的屋子,不可能把這個屋子都給拆了。”回憶這段過往時,王靜不由得提高了音量,語速變得很急促,顯得分外激動。

在中國醫學科學院腫瘤醫院婦科的再一次專家門診時,王靜聚集多日的無助、焦慮終于爆發。“我當時就怒了,你們這么好的醫院,這么多的專家,總得給我支個招吧?!我這好好的一個人不能直接就回家等死吧?!”當時門診醫生給出了診療建議,推薦去北腫試試“熱灌注”療法。

王靜隨即在網上搜索關于“熱灌注”的內容,在檢索時發現了航天醫院黏液瘤科主任許洪斌。許洪斌有寫博客的習慣,先后曾在新浪博客、好大夫在線等平臺發表他對PMP的診療觀察和心得。

在親友的協助下,王靜分別找了北腫、301醫院以及航天醫院。這3家醫院均具備提供手術診療的條件,但是在手術時間上卻出現了巨大的分歧。“許(洪斌)主任建議我們到腸梗阻、快活不下去的時候再手術,301醫院的兩位專家建議我盡早入院進行二次手術。”王靜說。

“當時這個事把我們糾結的就像上刀山下火海那么難!沒有路可活了,我們糾結;路多了,我們更像無頭蒼蠅一樣不知道該怎么辦!”基于醫患之間某種“眼緣”,王靜更加信任許洪斌,選擇了晚手術,另外兒子高考在即,她也希望能陪在身邊。

2017年7月24日,王靜進行了再次手術。醫院選擇了航天醫院,由許洪斌執刀。術前她的腹圍已經接近到“孕期八個月”,進食和排便均伴隨劇烈絞痛,“一雙腿就像有無數毒蟲在爬”。手術之后,身高一米六左右的王靜體重只有63斤。

PMP是什么?

折磨王靜的罕見病腹膜假黏液瘤(pseudomyxoma peritonei,PMP),是奧地利醫學家卡爾·馮·羅基坦斯基(Karl F.Rokitansky)于1842年最先提出。該病的主要特征為黏液性腫瘤在腹腔內播散,大量黏液性腹水進行性積聚,導致腹脹、胃腸道梗阻、腹腔臟器黏連。

航天醫院黏液瘤科主任許洪斌,進一步向經濟觀察網記者闡釋道,消化道的腺體分泌的正常黏液,存在從口腔到肛門的消化道里,如果黏液在消化道的常規位置待著,就是“真的”黏液。如果黏液器官內長個“包”出來,就叫某器官黏液性腫瘤,比如闌尾黏液性腫瘤;如果這個“包”破了,黏液在器官以外的腹腔種植、繼續分泌黏液,就叫“假的”黏液,這是腹膜假黏液瘤稱謂的由來。

目前PMP的發病率在2~4/100萬;男女比例約為1:1.2~3.4;中位年齡43~63歲。屬于罕見病范疇。

據世紀壇醫院腹膜腫瘤外科提供的信息,PMP的病理生理機制分為三個階段——形成期、再分布期和終末期:

形成期,如腫瘤組織阻塞闌尾腔,黏液持續積聚、形成闌尾黏液性囊腫。闌尾腔內壓力持續增高,致闌尾穿孔或破裂,腫瘤黏液釋放在腹盆腔內,形成PMP;再分布期表現為黏液性腫瘤細胞在腹腔里不受控制的增長,腫瘤組織附著在胃腸道等腹腔臟器表面;至終末期,大量PMP腫瘤組織充滿整個腹盆腔,導致腸梗阻,最終患者因不能進食或排泄而死。

世紀壇醫院腹膜腫瘤外科主任李雁表示,區別于其他罕見病,PMP的病理機制本質上是一種癌癥。其他罕見病大多數是由于遺傳基因導致,可以通過基因的手段來調節和矯正。但PMP完全不同,它是一種腫瘤,即老百姓口中的“癌癥”。

李雁指出,腫瘤的主要特征在PMP上均有體現:第一,不受控制的生長;第二,侵襲性生長;第三,轉移。惡性腫瘤所具備的三個典型特征,PMP都具備。但區別于其他癌癥,比如胃癌、肺癌等,PMP的發展相對緩慢,并且,若采取針對性較強的有力措施,阻斷腫瘤細胞發展的效果要比其他癌癥好得多。

目前,國際醫學界治療PMP的標準手段就是CRS+HIPEC,即腫瘤細胞減滅術(Cytoreductive Surgery, CRS)+腹腔熱灌注化療(Hyperthermic Introperitoneal Chemotherapy, HIPEC)。

CRS是指通過外科手術,包括氬氣刀燒灼等手段,盡可能完全的祛除腹腔內肉眼可見的腫瘤; HIPEC是將加熱到一定溫度并混有化療藥的灌注液,灌注到腹腔,應用熱和化療的共同作用來治療腹腔腫瘤。

“但是實際上,并不是所有患者都適合做手術。”李雁說。他表示做手術需要手術醫生、手術環境以及手術團隊,此外,病人的身體狀況、病情程度也不一定都適合手術。“如果病人處于病情晚期,連麻醉都接受不了,怎么做手術?手術治療只是一種理想方案。”

對于不宜手術的情況,李雁認為需要通過一些非手術的方案輔助診療,比如讓患者口服一些常用藥,減少或抑制腹腔黏液的產生,或者抑制腫瘤的生長速度。他表示,一些藥物的輔助治療,可以使一些不適合手術患者的身體條件達到適合手術。成功手術的意義是,患者的生活質量大大改善,生存期明顯延長。

可查的學術文件、受訪的數位醫生,均呈現一個共性信息:目前尚未發現PMP明確致病原因和誘發機制,單憑患者也沒有預防措施。

不過李雁建議,減少患闌尾炎,不過分暴飲暴食,飲食后不要劇烈運動;盡量保持精神狀態的穩定和思想上的輕松,拓展個人和群體健康知識,都有助于人們強身健體,降低患病概率。

希望忽明忽滅

受訪醫生們不得不承認的一個事實是,不管是CRS+HIPEC,還是一些輔助藥品,均是對癥不對因,且這些療法無一能徹底治愈PMP。目前沒有專門針對PMP的藥品。

“我是個獨生女,我走了,我爸媽怎么辦?我身邊的都對我這么好,我不能放棄!”今年29歲的小楠帶著哭腔激動地對記者說。她目前在廣州攻讀博士,因為生病,學業幾度擱置。

首次看病時,她被誤診為畸胎瘤。

強烈的求生欲和較高的學習能力,讓她現在幾乎成了半個專業醫生。通過自己的排便情況,便能把自己的病情判斷個大概。為了求生,她海量閱讀文獻、廣交中外病友,以身試藥、竭盡全力捕捉任何一個延續生命的可能。

和一般的PMP患者不同的是,她的病來的兇猛而又迅速,腹部囊腫以明顯可察的速度擴大。從2016年8月至2018年10月,小楠先后經歷了3次手術,她的腹腔臟器幾乎切無可切了,身體狀況也很難承受再一次手術。

小楠知道自己的病情異常于普通PMP患者,她想弄明白原因。和病友組織的一次交流中,她得知可以通過基因檢測來找藥。檢測后發現,小楠存在KRAS基因突變,醫生告訴她,這在PMP患者中并不多見。她猜測,自己病情惡化的如此迅速,或許跟KRAS基因突變有關系。

所謂基因檢測,是指通過血液、其他體液或細胞對DNA進行檢測的技術。通過特定設備對被檢測者細胞中的DNA分子信息作檢測,分析它所含有的各種基因情況。小楠的基因檢測,意在通過檢測發現突變基因,然后通過突變基因搜索與之匹配的藥物品種,尤其是針對性較強的靶向藥。

基因檢測結果所匹配的幾種抗癌藥,小楠都嘗試過了。即便有的藥讓她明顯感覺到有些許療效,但是后續身體情況的持續惡化,又迅速澆滅了希望的火苗。“過一段時間就發現那些藥是沒有用的,身體里的腫瘤組織還是在瘋長……”小楠說。

(PMP患者林清,身高175公分的他目前體重不足80斤 攝影 吳小飛)

不愿坐以待斃的,還有福建福州PMP患者林清。他嘗試過請人做小鼠腫瘤組織試驗來尋找治病良藥,但最終也是 鎩羽而歸。這個嘗試并非突發奇想,而是有權威專家在做研究。

張宏冰就是這樣的專家。他是北京協和醫學院基礎學院生理學系的中華醫學基金會杰出教授,長期關注一種叫做結節性硬化癥的罕見病,發現和推廣雷帕霉素在該病上的治療。

2014年的一個偶然機會,張宏冰得知了PMP的存在,鑒于雷帕霉素在部分良性腫瘤上有較好的療效,且PMP嚴格上也是一種良性腫瘤,他的實驗室開展了雷帕霉素治療PMP的動物實驗,也就是“老藥新用”。

據其介紹,大致的研究方案為,把PMP患者身上切除的腫瘤組織接種到具有免疫缺陷的小鼠身上,然后接種至第二代或三代小鼠身上,直到腫瘤在小鼠身上穩定生長,然后做藥品對照試驗。

“我們發現,腫瘤組織在小鼠身上接種的存活率不高,可供藥物試驗的腫瘤很有限,并且不同病人來源的腫瘤,對藥物的反映差異很大,所以,雷帕霉素治療PMP的療效不確定。”張宏冰告訴經濟觀察網記者。

不過,張宏冰補充道,目前國際上有一種在研新療法,就是針對部分KRAS基因突變的靶向藥,有望治療一小部分PMP患者。

為何高誤診?

經濟觀察網記者采訪獲悉,大部分PMP患者都需要輾轉多家醫院,煎熬數年,才能最終確診或者得到針對性的治療。還有很多患者,或許根本就沒來得及確診就悄無聲息地離去。

“這個病最大的問題就是誤診。”李雁說。他解釋道,誤診包含兩層意思:一是錯誤診斷,另外是延誤診斷。如錯誤診斷,PMP發病時,癥狀并不劇烈,比較隱匿。腹部積水緩慢增加時,若患者不敏感,一般只能察覺到腹部不適、下腹輕微疼痛、飯量些許減少或者飯后不舒服,這些癥狀往往會被誤診為胃腸道疾病,如慢性胃病、胃腸脹氣,或者慢性肝炎、慢性闌尾炎、慢性膽囊炎等,女性患者還容易被誤診為卵巢囊腫等。

李雁強調,“這些誤診在90%的病人身上都會發生。”

跟據世紀壇醫院腹膜腫瘤外科提供的信息,PMP主要來自破裂的闌尾黏液性腫瘤,少數來自卵巢、胃、結腸、胰腺、膽囊、臍尿管、畸胎瘤等腹腔內器官的原發性黏液性腫瘤。這意味著,PMP的前期階段,常常披著一件常見病的“外衣”。

“醫生和社會公眾對這個病的了解非常少。即便在醫生層面,很多醫生一輩子的職業生涯只能遇到一到兩例,大部分人對PMP毫無概念。”李雁說。

至于延誤診斷,李雁認為,主要是醫患人員的“拖延”導致。在PMP的早發期,患者被誤診為消化不良、慢性胃病等疾病。“這種胃腸道的不適,就草草的吃點相關藥品,這些藥在抑制不舒服方面不是完全沒用。但會導致真正的疾病被一拖再拖。一般從覺得不舒服到真正發病,能拖到1~2年,病就是這樣被拖下來了。”

除了早期誤診,許洪斌表示,晚期誤判也是PMP診療過程中的一個顯著問題。

據許洪斌介紹,在早期誤診的基礎下,PMP患者到了晚期,腹腔長滿腫瘤組織,一般醫生通常認為這是一種惡性腫瘤的表現,判定患者的生存期僅有3~5個月,放棄積極診療。這種誤判會導致晚期患者處于“無人問津”的邊緣處境。

“很多患者到我這來,之前被誤判只能活幾個月,在我這手術或者化療后,有的活了三年、五年,其實不是我的功勞,這個病本身就該如此,只不過之前被誤診誤判了,讓我撿了‘大便宜’。”許洪斌說。

誤診和誤判的產生,除了PMP較為罕見、普通醫生和公眾相關知識的匱乏,在李雁看來,主要是結構性的專業醫生缺失。

根據國家衛健委網站上公布的《2013年中國衛生統計年鑒》(截至目前最新的數據),至2012年底,我國執業醫生總數為213.88萬人,其中專業公共衛生機構的執業醫生人員僅有16.18萬人。專科醫生占總醫生比約7.56%。

“目前我國腫瘤醫生人數,保守估計占總醫生人數不足10%,腫瘤專科醫生占比不到4%。如果一個人得了腫瘤相關的病,在任一時間、任一地點看病,第一次得到正確診斷的概率只有10%。第一次得到正確診斷和治療的概率不足4%。誤診就是這樣來的。”李雁說。

李雁指出,目前國內能真正做好PMP手術的醫生不超過50人。“每個省不到兩個醫生,但是每年新增患者約5千人。一旦有人患病,患者就近就醫,被誤診的概率就會超過90%,被錯誤治療的概率也會超過90%。”

李雁認為,強化宣教是降低“誤診”率的一個有效途徑。“在加大專科醫生培養的同時,非腫瘤專科醫生的腦袋里要有PMP的概念,只要有意識就會有相應的行為。”另一方面,他認為醫院也需要有符合標準的儀器設備、足夠的檢測方法進行有針對性的檢測,以提高診斷的及時率和正確率。目前PMP確診較為有效的方式為病理診斷。

但在病情識別和控制上,許洪斌摸索出了一套他認為可以把病情遏制在“星星之火”階段的診療方案。

“這個病(PMP)早期發現基本上是做不到的,但有一種例外,就是在手術過程中發現。比如做闌尾、卵巢腫瘤手術時一旦發現有黏液了,就是這個病。”

許洪斌指出,在PMP早發階段,不考慮病人、家屬,只考慮社會因素,專業的做法應該馬上把病人可能被腫瘤組織侵蝕的臟器切除,再做腹腔熱灌注,但是這在現實生活中,非常難實現。“如果病人是‘卵巢囊腫’進來的,之前醫生說做個手術就好了,結果變成要切很多器官、還要做熱灌注、要化療……不管從經濟上還是情感上,病人和家屬都很難接受。”

許洪斌認為,在PMP早發階段,普通腫瘤醫生若知曉存在PMP的可能,提高警惕性,并在術前與患者做好充分溝通,就能大概率減少不必要的沖突或糾紛。

“我的觀點是,第一次手術發現黏液后,醫生保留好照片、視頻、病理等,然后找專業的醫生跟病人溝通,三個月或者半年之后再做預防性或者根治性的手術。”許洪斌強調,前述方案若能順利實行,病人完全有可能治愈,至少1/2~1/3 PMP患者的病情,可被控制在“星星之火”階段。

李雁亦表示,PMP若在早期發現,通過手術徹底清除腫瘤細胞,再輔以熱灌注化療,是很有可能治愈的。在醫學上,術后存活7年,已算治愈。

“最后的心愿”

“我希望自己還能看到PMP進罕見病目錄。”林清告訴經濟觀察網記者。這不是林清一個人的心愿,而是眾多PMP患者共同的訴求。

患病的這些年,林清除了關注自己的病情,還加入了“腹膜假性黏液瘤互助聯盟”。這個組織的QQ群,目前有接近2000人。

林清是這個組織的核心成員之一。精力允許的情況下,他除了協助群主趙琴組織醫患交流活動、分享診療經驗,還抽出大量的時間給病友答疑解惑。

“關于PMP的信息,大概有80%都是從這個群里獲得的。”小楠說。得益于群主趙琴的用心,雖然PMP是個罕見病,但是她搭建了一個叫做“中國腹膜假性黏液瘤網絡互助聯盟”的網站,專門搜集關于PMP的各類信息,為患者求醫問藥提供便利。

趙琴、林清以及其他核心志愿者,正在積極推動PMP進入罕見病目錄。

2018年5月22日,國家衛生健康委員會等五部門聯合發布了《第一批罕見病目錄》,共涉及121種疾病。PMP不在其內。

據了解,納入目錄的病種應同時滿足4項條件:國際國內有證據表明發病率或患病率較低;對患者和家庭危害較大;有明確診斷方法;有治療或干預手段、經濟可負擔,或尚無有效治療或干預手段、但已納入國家科研專項。

林清認為,上述4項條件,PMP基本滿足。PMP發病率2~4/100萬左右;PMP嚴格說是絕癥,這種病往往伴隨巨大的家庭痛苦;目前不管是服藥、化療還是手術,均能有效干預病情,至于診療費,在醫保支持的前提下,相對還在可承受范圍內。

2017年林清在北京的一次手術,前后開銷近20萬元。

香港中文大學醫學院公共衛生及基層醫療學院研究助理教授董咚提醒記者,目前PMP的發病集中在成年人之中,這部分群體往往承擔較重的家庭責任。

“對于成年人來說,患上PMP的壓力和那種剛生下孩子發現孩子有問題、有藥可求努力賺錢治病的完全不一樣,一人得病會把整個家庭都擊倒或者拖垮。”且PMP個體差異非常大,在沒有明確治療方法的情況下,“患者幾乎每一天都在等待死亡”。董咚說。

董咚長期關注罕見病領域,主要做這一領域的社群研究。

趙琴告訴記者,如果PMP進入罕見病目錄,得到官方的認可,除了患者能享有國家關于罕見病政策傾斜外,也有助于醫院、研究機構更加“名正言順”的參與PMP研究,屆時將有更多的群體關注這個病,唯有擴大關注,才能最大限度推動PMP的治療。

(出于保護患者隱私,應受訪者要求,文中的王靜、小楠、林清、趙琴均為化名)

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